在2026年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals联合宣布了一项重要的研究成果。他们研发的Tau蛋白靶向反义寡核苷酸（ASO）药物diranersen，在2期CELIA研究中展现出了降低脑脊液中Tau蛋白水平和脑内Tau病理负荷的潜力，并在多个认知和临床指标上显示出积极的效果。基于这些数据，渤健计划将diranersen推进至3期临床试验，以进一步探索其对于延缓认知下降的效果。
Tau蛋白与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的研究长期以来集中在β淀粉样蛋白（Aβ）上，然而，Tau蛋白的异常聚集形成的神经原纤维缠结也是该病的关键病理特征之一。Tau蛋白在健康状态下帮助维持神经元内微管的稳定，但在阿尔茨海默病中，Tau蛋白会从微管上脱离并聚集，导致神经元功能失常和死亡。
Tau蛋白靶向疗法的挑战与进展
Tau蛋白的病理过程复杂，涉及多种亚型和异常修饰，使得药物开发面临巨大挑战。尽管过去尝试了多种策略，但临床结果并不理想。渤健和Ionis Pharmaceuticals采取了新的策略，通过减少Tau蛋白的产生来干预病程。Diranersen通过靶向Tau蛋白的MAPT mRNA，旨在降低所有Tau亚型的水平，并影响细胞内外Tau蛋白。
CELIA研究的初步成果
在CELIA研究中，接受diranersen治疗的患者脑脊液总Tau水平平均下降了50%～65%，且在所有剂量组中均有观察到这种下降。此外，在Tau PET成像亚组中，也观察到脑内Tau病理负荷的降低。这项研究首次在随机对照的2期临床试验中显示了脑脊液总Tau和PET评估脑内Tau病理的下降。
认知下降的减缓
CELIA研究是一项全球性的2期随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，纳入了416例早期阿尔茨海默病患者。研究结果显示，在60 mg每6个月一次给药组中，患者在临床痴呆评定量表CDR-SB上的临床下降减缓了26%，在ADAS-Cog13评价中认知下降减缓42%，在MMSE评价中认知下降减缓50%。这些结果提示，降低Tau蛋白水平可能与认知下降的减缓有关。
未来研究方向
虽然CELIA研究未能观察到预设的剂量反应关系，也未在评估日常功能的ADCS-ADL-MCI指标上显示出与安慰剂的差异，但CDR-SB结果在所有研究剂量下均显示出有利于diranersen的趋势。渤健计划基于这些数据推进diranersen进入3期临床开发，未来的研究将进一步验证目前观察到的临床信号。
药明康德的贡献
在中枢神经系统（CNS）药物研发领域，药明康德提供了从早期机制验证到候选分子推进的系统性解决方案。其生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖药效评估、安全性评价与转化研究的一体化CNS药物发现支持体系，依托完善的体内药理学能力，建立了涵盖多维动物模型体系，并结合功能学评价，实现对认知与神经功能的综合分析。
结论
阿尔茨海默病的研究正在不断拓展，从Aβ到Tau，每一次新的机制验证都可能让我们更接近于理解这种疾病。找到针对关键蛋白的有效干预方式可能只是起点，而真正推动候选药物不断向前的，是一条能够将药物暴露、靶点作用、病理改变与功能获益连接起来的转化证据链。